胡德庆教授课题组《Sci Adv》揭示HIV潜伏感染和复制的表观遗传与转录调控机制

发布时间:2020-06-12浏览次数:97

  365体育投注基础医学院胡德庆教授课题组最近报道了表观遗传调控蛋白LEDGF/p75在HIV潜伏感染与复制时对病毒基因转录调控的双重调控功能并详细阐明了其依赖于PAF1和MLL1/COMPASS复合体在染色质修饰与转录延伸层面发挥功能的作用机制,相关研究成果于2020年5月13日在线发表在《Sci Adv》(2018年影响因子12.804,5年影响因子13.293),题目为“Competition between PAF1 and MLL1/COMPASS confers the opposing function of LEDGF/p75 in HIV latency and proviral reactivation”。365体育投注基础医学院细胞生物系博士研究生高茹为第一作者。


  尽管联合抗逆转录病毒疗法(cART)可通过减少HIV病毒的产生来延长感染者的寿命,但目前艾滋病仍是无法治愈的传染性疾病,因为cART终止会毫无例外地导致患者体内出现大量病毒颗粒并产生AIDS临床症状。根治艾滋病的主要障碍是潜伏在感染者体内CD4+ T与髓样细胞基因组中的HIV前病毒。在潜伏感染时,这些前病毒以转录沉默的状态存在于宿主细胞中,在特定的条件下,前病毒会发生转录激活进入复制状态,并包装成具有感染性的病毒颗粒。


  HIV前病毒基因转录主要受上游长末端重复序列(LTR)的控制,该序列可以作为增强子和启动子发挥功能,与转录因子、共激活因子和表观遗传调控因子结合来调控病毒基因的转录。已知有多种机制来调节LTR活性,包括启动子近端RNA聚合酶II转录暂停与释放,表观遗传修饰,染色质重塑等。但是靶向这些已知的机制并不能完全激活处于沉默状态的前病毒基因转录,说明前病毒基因转录还受到其它因子的调控。LEDGF/p75是染色质修饰结合因子,通过与整合酶(IN)结合来调控HIV病毒在宿主染色质特定位点的选择性整合。此外,LEDGF/p75还可以作为细胞内多个蛋白质复合体的结合因子,参与调控多种生物学过程,包括染色质修饰、基因转录、选择性剪接等,从而在胚胎发育以及白血病发生发展中发挥重要功能。


  该研究发现,LEDGF/p75除了参与HIV在宿主DNA的整合过程外,还可以通过调控前病毒基因转录,从而在HIV潜伏感染和复制中发挥重要功能。在HIV处于潜伏状态的情况下,LEDGF/p75通过结合和募集PAF1复合体以建立和维持启动子近端RNA聚合酶II(Pol II)暂停来抑制前病毒基因转录。当前病毒在潜伏感染的细胞受到外界信号(如TNFα等)刺激而发生复制时,CKII转录水平升高并催化MLL1 的S136 与S142位点发生磷酸化修饰。磷酸化修饰的MLL1 与LEDGF/p75 亲和力增强并被其招募至HIV LTR 区域。MLL1/COMPASS 一方面催化LTR 区域的H3K4me3 修饰,使染色质松散易于其它转录延伸调控因子/复合体的招募(SEC 复合体等),另一方面竞争性地将PAF1 从该LTR 上解离下来,使转录延伸重启,从而共同导致了前病毒基因的转录激活。这项研究不仅揭示了表观遗传调控因子LEDGF/p75 在HIV病毒感染与复制中的新功能及其作用机制,同时提示CKII 与MLL1/COMPASS 复合体的抑制剂在清除HIV潜伏感染中具有潜在的临床应用价值,为后续开展基于这些抑制剂的HIV 临床实验提供了理论基础与实验依据。


  该研究得到了365体育投注大型仪器共享平台的大力支持,以及国家自然科学基金、365体育投注高层次人才引进资金、实验血液学国家重点实验室等项目资助。此外,365体育投注刘喆教授、吴旭东教授、陈宇鹏教授和张锴教授在课题开展过程中给予了大量帮助。


图注:LEDGF/p75在HIV潜伏感染和复制时对病毒基因转录的调控功能及其作用机制


(基础医学院 科学技术处)


论文链接:


Competition between PAF1 and MLL1/COMPASS confers the opposing function of LEDGF/p75 in HIV latency and proviral reactivation